Fundamentos de farmacología ocular

1. Farmacocinética ocular y formas farmacéuticas

1.1. Barreras y biodisponibilidad

La farmacocinética estudia lo que el organismo hace con el fármaco: absorción, distribución, metabolismo y eliminación. En el ojo está condicionada por barreras de dos tipos.

Barreras dinámicas. Son la dilución y el lavado por la lágrima, el parpadeo, el drenaje nasolagrimal y el flujo sanguíneo conjuntival y coroideo.

• El volumen lagrimal humano es de unos 7 µL.

• El fondo de saco conjuntival solo retiene de forma transitoria unos 30 µL. El resto de la gota rebosa o pasa al conducto nasolagrimal.

• El recambio lagrimal lava por completo lo instilado en unos 5 minutos.

• Por eso, de un colirio llega a los tejidos intraoculares menos del 5 % de la dosis.

Barreras estáticas.

• Córnea: es la principal vía de entrada a la cámara anterior y actúa como una barrera «en sándwich»:

• el epitelio, lipófilo y con uniones estrechas, frena a los fármacos hidrófilos;

• el estroma, muy hidratado, frena a los lipófilos;

• por eso penetran mejor las moléculas pequeñas con carácter mixto (anfipáticas) o en forma no ionizada.

• Conjuntiva y esclera: forman la vía no corneal, más permeable a moléculas grandes e hidrófilas.

• Barreras hematoacuosa y hematorretiniana: limitan el paso desde la sangre al ojo y desde el ojo a la sangre. Dificultan tratar el segmento posterior con colirios o por vía sistémica.

Profármacos. Son moléculas inactivas que atraviesan mejor la córnea y se activan dentro del ojo:

• el latanoprost es un éster isopropílico que se hidroliza al atravesar la córnea a ácido de latanoprost, que es el activo;

• el nepafenaco se convierte en amfenaco por las hidrolasas oculares.

Melanina. La unión a la melanina retrasa el inicio y prolonga la acción de algunos fármacos en iris oscuros. Les ocurre a la atropina y a la tropicamida.

1.2. Consecuencias prácticas de la instilación

• Lo absorbido por la mucosa nasal, muy vascularizada, evita el primer paso hepático y pasa directamente a la circulación sistémica. Esto explica los efectos sistémicos de colirios como los betabloqueantes.

• La oclusión del punto lagrimal (presión en el canto interno) o el cierre palpebral tras la gota reducen la absorción sistémica. La ficha técnica del latanoprost, por ejemplo, recomienda presionar 1 minuto.

• Entre dos colirios distintos se deja un intervalo: la European Glaucoma Society (EGS) recomienda al menos 2 minutos. Las fichas técnicas de la atropina y la fenilefrina piden al menos 5 minutos, y la de la dorzolamida, 10 minutos.

• Las suspensiones se agitan antes de usarlas.

• Conservantes. El más usado es el cloruro de benzalconio (BAC). Es tóxico para la superficie ocular, por lo que se prefieren formulaciones sin conservantes en tratamientos crónicos o con intolerancia.

1.3. Formas farmacéuticas

Fuente: Gaudana R et al., «Ocular drug delivery», AAPS J 2010;12(3):348-360, https://doi.org/10.1208/s12248-010-9183-3; European Glaucoma Society, «Terminología y pautas para el glaucoma, 6.ª edición» (2025), https://www.eugs.org/educational_materials/189 (también en Br J Ophthalmol, https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2025-egsguidelines); AEMPS, fichas técnicas de latanoprost, dorzolamida, Colirofta Atropina, Colircusí Fenilefrina y Mydriasert (CIMA), https://cima.aemps.es.

2. Vías de administración

• Tópica (colirio, gel, pomada o inserto):

• es la vía de elección para el segmento anterior: superficie ocular, córnea, cámara anterior y cuerpo ciliar;

• es cómoda y autoadministrable;

• su biodisponibilidad es baja y casi no alcanza el segmento posterior.

• Periocular:

• subconjuntival: corticoides y antibióticos en cirugía;

• subtenoniana: corticoides de depósito;

• peribulbar y retrobulbar: sobre todo para anestesia;

• el fármaco pasa por vía transescleral y evita la barrera corneal.

• Intracameral (en la cámara anterior):

• la cefuroxima 1 mg en 0,1 mL para prevenir la endoftalmitis tras la cirugía de catarata;

• la acetilcolina para conseguir miosis durante la cirugía.

• Intravítrea:

• consigue la máxima concentración en la retina y el vítreo sin pasar las barreras;

• se usa para los antiangiogénicos, los implantes de corticoides y los antibióticos o antivíricos en endoftalmitis y retinitis;

• sus riesgos son endoftalmitis, desprendimiento de retina, catarata traumática y aumento transitorio de la PIO.

• Sistémica (oral o intravenosa):

• se emplea en infecciones intraoculares y orbitarias, uveítis posteriores, neuritis óptica, arteritis de células gigantes y glaucoma agudo (acetazolamida, manitol);

• las barreras hematooculares limitan su paso al ojo, y sus efectos adversos son mayores.

Fuente: Gaudana R et al., «Ocular drug delivery», AAPS J 2010;12(3):348-360, https://doi.org/10.1208/s12248-010-9183-3; AEMPS, fichas técnicas de Prokam (cefuroxima intracameral), Lucentis y Ozurdex (CIMA), https://cima.aemps.es.

3. Fármacos mióticos, midriáticos y ciclopléjicos

3.1. Bases autonómicas

• El esfínter del iris y el músculo ciliar tienen inervación parasimpática, a través de receptores muscarínicos.

• El dilatador del iris tiene inervación simpática, a través de receptores alfa-1.

• Por eso hay dos formas de producir midriasis (pupila dilatada):

• parasimpaticolíticos (antimuscarínicos): paralizan el esfínter y el músculo ciliar, y producen midriasis y cicloplejía, es decir, parálisis de la acomodación;

• simpaticomiméticos alfa-1: contraen el dilatador y producen midriasis sin cicloplejía.

• La miosis (pupila contraída) se produce con parasimpaticomiméticos.

3.2. Antimuscarínicos (midriáticos y ciclopléjicos)

• Contraindicaciones: ángulo estrecho o glaucoma de ángulo cerrado, porque pueden desencadenar un cierre angular. Antes de dilatar hay que estimar la profundidad de la cámara anterior.

• Precauciones: niños y ancianos, por el riesgo de efectos sobre el sistema nervioso central; fiebre o calor ambiental, por el riesgo de hipertermia.

• Niños con síndrome de Down, parálisis espástica o lesión cerebral: la atropina está contraindicada y con el ciclopentolato se exige precaución extrema, porque son especialmente sensibles a la toxicidad sistémica.

• Atropina: el colirio al 1 % está contraindicado en menores de 3 años, y el del 0,5 % en menores de 3 meses.

• En iris oscuros el inicio es más lento y la duración, mayor.

• Existe atropina a dosis baja (0,1 mg/mL), autorizada para ralentizar la progresión de la miopía en niños de 3 a 14 años (una gota al acostarse).

3.3. Simpaticomiméticos

• Fenilefrina al 10 %:

• es un agonista alfa-1 de acción directa;

• produce midriasis máxima a los 30-60 min, sin cicloplejía, y es vasoconstrictora;

• se usa en el fondo de ojo, en la midriasis preoperatoria y en la uveítis, para prevenir sinequias;

• está contraindicada en menores de 12 años y en ancianos, y en hipertensión grave, cardiopatía, aneurismas y ángulo estrecho;

• sus riesgos sistémicos son hipertensión arterial, taquicardia, arritmias y, rara vez, ictus;

• interacciona con los IMAO y los antidepresivos tricíclicos.

• La asociación tropicamida + fenilefrina potencia la midriasis porque actúa sobre los dos músculos del iris. Existe también como inserto.

3.4. Mióticos (parasimpaticomiméticos)

• Pilocarpina (colirio al 2 % en España; 0,5-4 % según los países). Es de acción directa sobre los receptores muscarínicos:

• contrae el esfínter, lo que produce miosis;

• contrae el músculo ciliar: tracciona el espolón escleral, abre la malla trabecular y aumenta el drenaje trabecular, lo que baja la PIO un 20-25 %;

• se usa para revertir la midriasis, en el glaucoma agudo de ángulo cerrado y como profilaxis de los picos de PIO tras el láser.

• Efectos adversos:

• visión borrosa y miopía acomodativa;

• cefalea;

• mala visión con poca luz;

• desprendimiento de retina en miopes o predispuestos, por lo que se explora el fondo de ojo antes de empezar.

• Contraindicaciones: iritis o uveítis anterior aguda y glaucoma por bloqueo pupilar.

• Acetilcolina intracameral: miosis rápida durante la cirugía.

• Anticolinesterásicos (yoduro de ecotiofato): son de acción indirecta y producen efectos más intensos.

Fuente: AEMPS, fichas técnicas de Colirofta Tropicamida, Colirofta Ciclopléjico, Colirofta Atropina, Colircusí Fenilefrina, Colircusí Pilocarpina, Ryjunea y Acetilcolina Cusí (CIMA), https://cima.aemps.es; European Glaucoma Society, «Terminología y pautas para el glaucoma, 6.ª edición» (2025), https://www.eugs.org/educational_materials/189 (también en Br J Ophthalmol, https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2025-egsguidelines).

4. Farmacología del glaucoma

Los hipotensores oculares actúan de dos formas: reducen la producción de humor acuoso en los procesos ciliares o aumentan su salida, por la vía trabecular o por la uveoescleral.

Pautas de uso

• El latanoprost se aplica una vez al día, por la noche:

• empieza a actuar a las 3-4 h, alcanza el máximo a las 8-12 h y mantiene el efecto al menos 24 h;

• aplicarlo más de una vez al día reduce su efecto;

• no se combinan dos PGA.

• El timolol se aplica dos veces al día. La dorzolamida, tres veces al día en monoterapia o dos si se asocia a un betabloqueante. La brimonidina, dos veces al día.

• Orden de eficacia según la EGS: PGA > betabloqueantes no selectivos > inhibidores de la Rho cinasa > alfa-2 > betabloqueantes selectivos > IAC tópicos.

• Combinaciones fijas. Casi todas llevan timolol: con latanoprost, travoprost, bimatoprost, dorzolamida o brimonidina. También existen brinzolamida con brimonidina y latanoprost con netarsudil. Mejoran la adherencia y reducen la exposición a conservantes; tienen una eficacia equivalente a la de sus componentes por separado.

• La acetazolamida a largo plazo está contraindicada en el glaucoma crónico de ángulo cerrado, porque puede enmascarar el cierre orgánico del ángulo.

Fuente: European Glaucoma Society, «Terminología y pautas para el glaucoma, 6.ª edición» (2025), https://www.eugs.org/educational_materials/189 (también en Br J Ophthalmol, https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2025-egsguidelines); AEMPS, fichas técnicas de latanoprost, Cusimolol, brimonidina, dorzolamida, Edemox y Roclanda (CIMA), https://cima.aemps.es.

5. Farmacología de la inflamación

5.1. Corticoides

• Mecanismo: inducen la lipocortina, que inhibe la fosfolipasa A2. Así se frena la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, y además estabilizan los lisosomas.

• Fármacos: dexametasona, prednisolona, fluorometolona, loteprednol, por vía tópica, periocular, intravítrea (implantes) o sistémica.

• Indicaciones: inflamación postoperatoria, uveítis anterior, epiescleritis y escleritis, y conjuntivitis alérgica grave. Los implantes intravítreos se usan en el edema macular diabético, en el secundario a oclusión venosa y en la uveítis no infecciosa.

• Efectos adversos oculares:

• hipertensión ocular y glaucoma cortisónico, con más riesgo si hay antecedentes familiares de glaucoma y en niños, en los que aparece antes;

• catarata subcapsular posterior;

• retraso de la cicatrización;

• potenciación de infecciones, sobre todo queratitis herpética y hongos.

• Pauta: tratamientos cortos, controlando la PIO. La ficha técnica de la dexametasona tópica fija una duración máxima recomendada de 14 días, salvo indicación médica.

5.2. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

• Mecanismo: inhiben la ciclooxigenasa y, con ella, la síntesis de prostaglandinas. No suben la PIO.

• Fármacos: ketorolaco, diclofenaco, bromfenaco y nepafenaco, que es un profármaco que pasa a amfenaco dentro del ojo.

• Indicaciones: dolor e inflamación tras la cirugía de catarata y reducción del riesgo de edema macular postoperatorio en diabéticos (nepafenaco).

• Riesgo: queratitis, adelgazamiento corneal y, de forma excepcional, fusión o perforación corneal en uso prolongado o con la superficie dañada. Al usarlos junto con corticoides se retrasa más la cicatrización.

5.3. Antialérgicos e inmunomoduladores

• Antihistamínicos H1 con acción estabilizadora de mastocitos (acción dual): olopatadina 0,1 %, ketotifeno 0,025 %. Son la primera línea en la conjuntivitis alérgica.

• Estabilizadores de mastocitos puros, como el cromoglicato. Son preventivos y tardan días en hacer efecto.

• Inmunomoduladores: la ciclosporina tópica en emulsión, que inhibe la calcineurina y los linfocitos T. Se usa en el ojo seco inflamatorio y en la queratoconjuntivitis vernal.

Fuente: AEMPS, fichas técnicas de Colircusí Dexametasona, Nevanac, Opatanol, Zaditen y Ozurdex (CIMA), https://cima.aemps.es.

6. Farmacología de la infección

6.1. Antibacterianos

• Aminoglucósidos (tobramicina 0,3 %, gentamicina):

• son bactericidas y actúan inhibiendo la síntesis proteica en el ribosoma;

• su espectro incluye gramnegativos como Pseudomonas aeruginosa y también Staphylococcus aureus;

• pueden ser tóxicos para el epitelio corneal, y los alérgicos a uno suelen serlo a los demás (sensibilidad cruzada).

• Fluoroquinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino 0,5 %, que es de cuarta generación):

• son bactericidas y inhiben la ADN girasa y la topoisomerasa IV;

• tienen amplio espectro y buena penetración;

• la ficha técnica del moxifloxacino solo autoriza la conjuntivitis bacteriana purulenta; su uso en la queratitis bacteriana (úlceras corneales) lo recoge la guía de la American Academy of Ophthalmology (AAO).

• Otros: cloranfenicol, ácido fusídico, azitromicina (macrólido, con pauta corta) y la combinación de polimixina B, neomicina y gramicidina.

• Combinaciones de antibiótico y corticoide (tobramicina con dexametasona): solo cuando el componente inflamatorio lo justifica, y nunca en una queratitis herpética o fúngica.

• Profilaxis de la endoftalmitis en la cirugía de catarata: cefuroxima intracameral 1 mg en 0,1 mL. La povidona yodada se aplica como antiséptico en la piel periocular, los párpados y la superficie ocular antes de las inyecciones intravítreas.

6.2. Antivíricos

• Ganciclovir gel 0,15 %:

• está indicado en la queratitis herpética epitelial aguda;

• se aplica 1 gota 5 veces al día hasta la reepitelización y después 3 veces al día durante 7 días, sin pasar de 21 días;

• se activa como trifosfato, sobre todo dentro de las células infectadas, e inhibe la síntesis del ADN vírico.

• Aciclovir y valaciclovir orales: para la queratitis estromal (junto con corticoides), el herpes zóster oftálmico y la profilaxis de recurrencias.

• Ganciclovir o foscarnet intravítreos o sistémicos: para la retinitis por citomegalovirus.

6.3. Antifúngicos y antiparasitarios

• Queratitis fúngica:

• natamicina (poliénico): en el ensayo MUTT fue superior al voriconazol en la queratitis por hongos filamentosos, sobre todo por Fusarium, y el voriconazol no se recomienda en monoterapia en ellos;

• anfotericina B y voriconazol tópicos, muchas veces como fórmulas magistrales;

• los corticoides están contraindicados en la fase activa.

• Queratitis por Acanthamoeba, asociada al uso de lentes de contacto y al agua: se trata con biguanidas y diamidinas (propamidina) en pautas prolongadas.

• El único medicamento autorizado es AKANTIOR, polihexanida 0,8 mg/mL (0,08 %). Está indicado desde los 12 años, con una fase intensiva de 19 días y una de continuación; se interrumpe si no hay curación en 12 meses.

• La clorhexidina y la polihexanida a menor concentración se usan como fórmulas magistrales.

Fuente: AEMPS, fichas técnicas de Tobrex, Vigamox, Prokam, Virgan y AKANTIOR (CIMA), https://cima.aemps.es; American Academy of Ophthalmology, «Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern», Ophthalmology 2024;131(4):P87-P133, https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2023.12.035; Prajna NV et al., «The Mycotic Ulcer Treatment Trial», JAMA Ophthalmol 2013;131(4):422-429, https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2013.1497.

7. Fármacos antiangiogénicos

• Diana: el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A), que estimula la neovascularización y la permeabilidad vascular a través de los receptores VEGFR-1 y VEGFR-2.

• Vía de administración: inyección intravítrea, siempre por un oftalmólogo y con técnica aséptica. En adultos suele ser de 0,05 mL (ranibizumab 0,5 mg, aflibercept 2 mg, faricimab y brolucizumab 6 mg); el aflibercept de 8 mg se inyecta en 0,07 mL.

• Indicaciones autorizadas (las de cada fármaco varían):

• degeneración macular asociada a la edad neovascular (DMAE húmeda);

• edema macular diabético;

• edema macular por oclusión venosa retiniana;

• neovascularización coroidea miópica;

• retinopatía diabética proliferativa (ranibizumab);

• retinopatía del prematuro (ranibizumab 0,2 mg y aflibercept 0,4 mg en 0,01 mL).

• Pauta habitual: dosis de carga mensuales (normalmente 3), después intervalos individualizados según la actividad (pautas «tratar y extender»).

• Riesgos:

• por la inyección: endoftalmitis, inflamación intraocular, desprendimiento o desgarro de retina, catarata traumática y aumento transitorio de la PIO en la primera hora;

• con el brolucizumab: vasculitis y oclusión vascular retiniana de mecanismo inmunitario;

• sistémicos: riesgo teórico de acontecimientos tromboembólicos arteriales (ictus, infarto);

• el paciente debe consultar de inmediato si tiene dolor, ojo rojo, pérdida de visión o fotofobia tras la inyección.

Fuente: AEMPS, fichas técnicas de Lucentis, Eylea 40 mg/ml, Eylea 114,3 mg/ml, Vabysmo y Beovu (CIMA), https://cima.aemps.es.

8. Efectos adversos oculares producidos por fármacos sistémicos

• El informe iatrogénico del TFOS DEWS II recoge además los fármacos que causan o agravan el ojo seco: antihistamínicos, antidepresivos y ansiolíticos, isotretinoína, antihipertensivos, antiandrógenos, y conservantes como el BAC en los colirios crónicos.

Fuente: American Academy of Ophthalmology, «Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy (2016 Revision)», Ophthalmology 2016;123(6):1386-1394, https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2016.01.058; TFOS, «TFOS DEWS II Iatrogenic Report», Ocul Surf 2017;15(3):511-538, https://doi.org/10.1016/j.jtos.2017.05.004; AEMPS, fichas técnicas de hidroxicloroquina, etambutol, amiodarona, topiramato, tamsulosina, sildenafilo, isotretinoína (Acnemin), vigabatrina, digoxina y dexametasona (CIMA), https://cima.aemps.es.

9. Efectos adversos sistémicos producidos por fármacos oculares

Un colirio también es un fármaco sistémico: lo absorbido por la mucosa nasal pasa a la sangre sin primer paso hepático. El riesgo es mayor en niños (relación dosis/peso alta), ancianos, cardiópatas y asmáticos.

Para reducir el riesgo:

• usar la menor concentración eficaz y una gota por instilación;

• hacer oclusión del punto lagrimal o cerrar los párpados de 1 a 3 minutos;

• limpiar el exceso;

• evitar las concentraciones altas en niños, como la fenilefrina al 10 % o la atropina al 1 % en los más pequeños;

• recoger siempre en la historia la medicación sistémica y las enfermedades respiratorias y cardiacas antes de prescribir.

Fuente: AEMPS, fichas técnicas de Cusimolol, Colircusí Fenilefrina, Colirofta Atropina, Colirofta Ciclopléjico, Colirofta Tropicamida, brimonidina, Colircusí Pilocarpina, dorzolamida, Edemox y Lucentis (CIMA), https://cima.aemps.es; European Glaucoma Society, «Terminología y pautas para el glaucoma, 6.ª edición» (2025), https://www.eugs.org/educational_materials/189 (también en Br J Ophthalmol, https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2025-egsguidelines).

Lo esencial para el examen

• Un colirio aporta a los tejidos intraoculares menos del 5 % de la dosis. El fondo de saco retiene unos 30 µL, la lágrima mide unos 7 µL y lo instilado se lava en unos 5 minutos.

• La córnea es una barrera mixta: el epitelio frena lo hidrófilo y el estroma lo lipófilo. El latanoprost y el nepafenaco son profármacos que se activan en el ojo.

• La absorción por la mucosa nasal evita el primer paso hepático. La oclusión del punto lagrimal reduce los efectos sistémicos. Entre dos colirios se dejan al menos 2 minutos según la EGS.

• Vías: tópica para el segmento anterior; periocular (subconjuntival, subtenoniana, peribulbar, retrobulbar); intracameral (cefuroxima 1 mg/0,1 mL); intravítrea (anti-VEGF, implantes de dexametasona de 700 µg).

• Antimuscarínicos = midriasis + cicloplejía. Por duración: tropicamida (3-8 h) < ciclopentolato (6-24 h) < atropina (hasta 2 semanas). La fenilefrina (alfa-1) dilata sin cicloplejía.

• Todos los midriáticos están contraindicados en el ángulo estrecho. La fenilefrina al 10 %, en menores de 12 años, ancianos y cardiópatas. La atropina al 1 %, en menores de 3 años.

• La pilocarpina produce miosis y aumenta el drenaje trabecular. Riesgos: miopía, cefalea y desprendimiento de retina. Contraindicada en la uveítis.

• Los PGA son los más eficaces (25-35 %): una vez por la noche, por vía uveoescleral, con oscurecimiento del iris y crecimiento de pestañas. Los betabloqueantes, IAC y alfa-2 reducen la producción. El netarsudil y la pilocarpina actúan sobre la vía trabecular.

• Contraindicaciones clave: el timolol, en asma, EPOC grave, bradicardia y bloqueo AV; la brimonidina, en menores de 2 años; los IAC son sulfamidas.

• Los corticoides suben la PIO, producen catarata subcapsular posterior y potencian el herpes. Los AINE no suben la PIO, pero pueden fundir la córnea.

• Infección: tobramicina (aminoglucósido, ribosoma); moxifloxacino (ADN girasa y topoisomerasa IV); ganciclovir gel 0,15 % 5 veces al día en la queratitis herpética epitelial; natamicina en los hongos filamentosos; polihexanida 0,08 % (AKANTIOR) en Acanthamoeba.

• Anti-VEGF intravítreos (en general 0,05 mL; en la retinopatía del prematuro, ranibizumab y aflibercept): ranibizumab (Fab), aflibercept (receptor señuelo, VEGF-A + PlGF), faricimab (Ang-2 + VEGF-A), brolucizumab (scFv, vasculitis). Riesgo principal: endoftalmitis.

• Sistémicos con efectos oculares: hidroxicloroquina (retinopatía; ≤ 5 mg/kg de peso real; cribado anual a partir de los 5 años); etambutol (neuropatía óptica, rojo-verde); amiodarona (córnea verticillata); topiramato (miopía + cierre angular bilateral); tamsulosina (IFIS); vigabatrina (CV concéntrico irreversible).

• Oculares con efectos sistémicos: timolol (broncoespasmo, bradicardia); fenilefrina (HTA); anticolinérgicos (toxicidad del SNC en niños); brimonidina (apnea en lactantes); acetazolamida (parestesias, litiasis, acidosis).