El Renacimiento penetra en España a finales del siglo XV y alcanza su pleno desarrollo a lo largo del siglo XVI, recibiendo una doble influencia decisiva: la italiana y la flamenca. Frente a la mentalidad medieval, se impone el humanismo, corriente intelectual que sitúa al ser humano en el centro y recupera la cultura grecorromana clásica. El humanismo español se apoya en las universidades: el cardenal Cisneros funda la Universidad de Alcalá de Henares, donde se imprime la monumental Biblia Políglota Complutense, y en 1492 Antonio de Nebrija publica la primera gramática castellana.
En arquitectura se distinguen tres fases. La primera es el plateresco (primer tercio del siglo), llamado así porque su decoración menuda y minuciosa recuerda al trabajo de los plateros u orfebres; su ejemplo más célebre es la fachada de la Universidad de Salamanca. La segunda fase es el purismo o clasicismo, de mayor sobriedad y proporción clásica: destaca el Palacio de Carlos V en Granada, proyectado por Pedro Machuca, singular por su planta cuadrada con un patio circular en el interior. La tercera fase es el estilo herreriano o desornamentado, sobrio y despojado de adornos, que toma su nombre de Juan de Herrera. Su obra cumbre es el Monasterio de El Escorial, mandado construir por Felipe II: lo inició Juan Bautista de Toledo y lo terminó Juan de Herrera.
La escultura renacentista se realizó sobre todo para retablos y sillerías de las iglesias. Alonso Berruguete, hijo del pintor Pedro Berruguete, es el gran escultor castellano, autor de la sillería del coro de la catedral de Toledo. Junto a él, Juan de Juni aporta un estilo más expresivo y dramático, patente en su Santo Entierro.
En pintura sobresale la figura excepcional de El Greco, cuyo nombre real era Doménikos Theotokópoulos. Nacido en la isla de Creta, se formó en Italia bajo la influencia de la escuela veneciana, junto a Tiziano, antes de establecerse hacia 1577 en Toledo, ciudad a la que quedaría ligado. Su estilo, inconfundible, se caracteriza por las figuras alargadas, los colores fríos y una intensa espiritualidad. Entre sus obras destacan El entierro del Conde de Orgaz, en la iglesia toledana de Santo Tomé, El caballero de la mano en el pecho y la Vista de Toledo, uno de los primeros paisajes puros de la pintura española. Junto a estos maestros, la difusión de las nuevas formas contó con talleres y arquitectos como Diego de Siloé, activo en Granada y Burgos, que introdujeron soluciones clasicistas en catedrales y palacios. El plateresco combinó a menudo la estructura todavía gótica de los edificios con una decoración renacentista de grutescos, medallones y candelieri. La escultura y la pintura del periodo trabajaron principalmente al servicio de la Iglesia y de la Corona, en un país que vivía su expansión imperial bajo Carlos V y Felipe II. El Renacimiento español combinó así la asimilación de modelos italianos y flamencos con una fuerte personalidad propia, sobre todo religiosa, que anuncia ya la intensidad espiritual del Barroco posterior.