Castilla-La Mancha ocupa una superficie de aproximadamente 79.409 km², lo que la convierte en la tercera comunidad autónoma más extensa de España. La región está dominada en su mayor parte por la Meseta, con altitudes medias en torno a los 700 metros sobre el nivel del mar. El relieve se articula en torno a varias sierras destacadas: la Sierra de Pela se extiende linealmente de oeste a este unos 35 km entre las provincias de Segovia, Soria y Guadalajara, con municipios en su vertiente sur pertenecientes a la provincia de Guadalajara (Villacadima, Galve de Sorbe, Campisábalos, Somolinos, entre otros). La Sierra de Altamira se localiza en la provincia de Toledo. La Sierra de San Julián y la Sierra de la Virgen no tienen localización destacada en la provincia de Guadalajara.
La hidrografía de Castilla-La Mancha está organizada en varias cuencas fluviales. El río Tajo atraviesa la región de este a oeste. El río Guadiana nace en la región (Tablas de Daimiel) y recibe como afluentes, entre otros, al río Záncara —que nace cerca de Abia de la Obispalía (Cuenca) y discurre por las provincias de Cuenca, Albacete y Ciudad Real con 168 km de recorrido— y al río Gigüela. El río Segura nace en la provincia de Jaén, entra en Albacete y recibe en su tramo alto como afluente al río Tus, que desemboca en el Segura a la altura del embalse de La Fuensanta. El río Jabalón es un afluente del Guadiana que discurre íntegramente por la provincia de Ciudad Real, junto al cual se asienta el yacimiento arqueológico del Cerro de las Cabezas (Valdepeñas).